2020 ASCO 结直肠癌mCRC 免疫治疗MSI-H 群体对IO的治疗应答异质性较大，对SOC 则异质性小1. HLA 杂合性缺失（HLA LOH ），使新生抗原呈递的多样性降低，将导致HLA 识别新生抗原介导的免疫监视功能削弱，从而肿瘤细胞无法被有效识别及杀伤，最终可能导致肿瘤细胞的免疫逃避。2. β 2M 突变，导致 MHC I 的表达丢失，影响抗原呈递和识别。3. 干扰素信号通路，JAK1 突变患者对PD1 抗体原发耐药。已有研究显示，MSI 人群中，JAK1 突变频率为16% 。4. 外源性凋亡通路异常：CTL 通过诱导外源性凋亡，激活caspase 8导致靶细胞凋亡。dMMR/MSI-H CRC 人群caspase 8 突变频率较高。MSI-H 群体对PD-1 单抗耐药的可能机制TMB 识别MSI-H mCRC 免疫疗效无效患者Ann Oncol. 2019 Jul 1;30(7):1096-110354 29中位TMB22 例患者接受PD-1/L1 抑制剂治疗7 例患者完全缓解，8 例部分缓解，1 例疾病稳定，6 例进展，总反应率（RR ）为68%获得CR/PR 患者的中位TMB 明显高于SD/PD 患者，TMB cutoff 值为37-41mut/MbTMB 可预测MSI-H 转移性结直肠癌的PFS 和OS最佳区分疗效TMB cutoff 值为37 ～41mut/MbKN177 带来的影响及思考•肯定改变临床实践•持续关注的问题：1. MSI-H mCRC 中有一部分群体对PD-1 单抗治疗早期耐药：曲线交叉2. KN177 的OS 数据如何解读 3. MSI-H mCRC 一线免疫治疗：单药还是联合？ 4. MSI-H mCRC 对标准化疗、靶向有治疗应答差异吗？ 5. NED 手术切除为意向的转移瘤问题CRC 免疫治疗的后MSI 时代•MSI-H 群体：–进一步提高疗效：联合、More data–扩大适应证：末线 一线 辅助/ 新辅助•寻找其他优势人群？–PD-L1 表达？TMB ？–POLE 突变？•MSS 群体： 变低免疫原性肿瘤为高免疫原性肿瘤（cold tumor →hot tumor ）–寻找潜在可获益人群：TMB ？POLE 突变？–各种联合治疗：•免疫+ 免疫联合、免疫+ 靶向联合、免疫+ 局部治疗联合2020 ASCO MSS mCRC 免疫治疗•免疫+ 免疫+ 化疗−MEDITREME 研究 Durvalumab+Tremelimumab+FOLFOX•免疫联合靶向−REGOMUNE 瑞戈非尼+Avelumab （PD-L1 ）−呋喹替尼+ 信迪利单抗−PI3K 抑制剂copanlisib+NivolumabMEDITREME ：Durvalumab+Tremelimumab+FOLFOX一线，RAS 突变，MSS mCRCJean David Fumet, et al. ASCO 2020. Abstract 3006.Durvalumab+Tremelimumab+FOLFOX...
