2020ASCO 肠癌免疫治疗新进展免疫检查点抑制剂用于MSI-H/dMMR mCRCDNA 错配修复基因中的缺陷，表现为MSI 的高水平基因突变，有利于MSI 结直肠癌的发生。突变产生的新抗原被加工并呈递给APC ，并刺激T 细胞活化，从而产生活跃的Th1/CTL 微环境。免疫检查点抑制剂阻断免疫检查点与其配体的相互作用，使T 细胞恢复抗肿瘤免疫应答Nivolumab 和pembrolizumab 已获批用于MSI-H/dMMR mCRCT 细胞上PD-1 ，CTLA-4 和LAG-3 等检查点分子表达上调会传递抑制信号以抑制T 细胞活化，导致免疫抑制性微环境。 正常细胞DNA 错配修复基因缺陷多种基因突变，表现为微卫星不稳定 (MSI)MSI 肿瘤细胞新抗原通过APC 处理活性Th1/CTL 微环境Xiao Y, Freeman GJ. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8. 大部分mCRC 为非炎症性，无法接受免疫治疗免疫炎症型免疫排除型免疫沙漠型MSI-H (3-5% mCRC)MSS (>95% mCRC)CD8+ T 细胞浸润但非功能性CD8+ T 细胞累积但未有效浸润肿瘤和外周缺少CD8+ T 细胞加速T 细胞应答或消除对T 细胞应答的“刹车”使T 细胞与肿瘤细胞接触增加抗原特异性T 细胞数量或增强抗原呈递mCRC 中的新抗原负荷MSI-H 中通常比MSS 高10-50 倍Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504. Hegde PS, Karanikas V, Evers S. Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):1865-74. Xiao Y, Freeman GJ. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8.治疗目标因免疫浸润情况而异：“热” vs“ 冷”肿瘤肿瘤细胞T 细胞树突状细胞粒细胞MDSC巨噬细胞“ 热肿瘤” ( 免疫炎症型)大量T 细胞浸润肿瘤“ 冷肿瘤” ( 免疫排除型) T 细胞不能浸润肿瘤“ 冷肿瘤” ( 免疫沙漠型) 没有T 细胞激活/ 招募破坏肿瘤免疫循环治疗目标07杀灭肿瘤细胞06 T 细胞识别05 T 细胞浸润02 肿瘤抗原提呈01 肿瘤抗原释放04 T 细胞转运03 启动和激活肿瘤淋巴结血管肿瘤免疫循环T 细胞识别和杀灭癌细胞 ( 步骤6 和7)T 细胞转运和浸润 ( 步骤4 和5)启动和激活( 步骤1-3)恢复先前存在的T 细胞浸润促进T 细胞浸润产生并激活T 细胞应答如何将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤？MDSC ：骨髓来源的抑制性细胞van der Woude LL, et al. Trends Cancer. 2017 Nov;3(11):797-808. Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504. 抗血管生成与免疫检查点抑制剂共同作用于...
